„Ich habe mich sozusagen selbst verloren.“, so der Ausspruch von Auguste Deter, der ersten bekannten Alzheimer-Patientin, zur Beschreibung ihrer Symptome. Nur fünf Jahre später verstarb die damals 56-Jährige an den Folgen ihrer Erkrankung. Der Fall Deter läutete den Beginn der Demenzforschung ein. Was ist knapp 120 Jahre später über die Krankheit bekannt und welche Fortschritte macht die Forschung?
Demenz ist eine neurodegenerative Erkrankung. D. h. Betroffene erleiden einen Verlust an Aktivität und Anzahl von Nervenzellen im Gehirn. Dies zeigt sich, zumindest in frühen Phasen der Alzheimer-Erkrankung, in einer verminderten Gedächtnisleistung. Dabei bedeutet Gedächtnis viel mehr als die reine Merkfähigkeit. Es umfasst viele kognitive Domänen und beinhaltet auch sprachliches Können, räumliches Vorstellungsvermögen und Arbeitsplanung.
Warum steigt die Anzahl der Betroffenen?
Das statistische Bundesamt gibt für Deutschland im Jahr 2021 eine absolute Zahl von 1,7 Millionen Demenzpatient:innen mit einem Alter von 65 Jahren und älter an. Etwa zwei Drittel davon sind von der häufigsten Demenzform, der Alzheimer-Krankheit, betroffen. Begründet durch die geburtenstarken Jahrgänge ab etwa 1950 steigen die Zahlen seit einigen Jahren massiv an. Frauen sind mit ca. 70 % wesentlich häufiger betroffen als Männer. Dies ist auf die höhere Lebenserwartung von Frauen und auch auf physiologische (hormonelle) Ursachen zurückzuführen.
Das Risiko an Demenz zu erkranken, steigt bekanntermaßen mit dem Alter an. Während nur 1 % der 65-Jährigen dement ist, sind bei den über 90-Jährigen über 30 % betroffen.
Alzheimer-Demenz und Frontotemporale Demenz
Jeder kennt die Symptome einer Alzheimer-Demenz (AD), die wie beschrieben mit Gedächtnisverlust einhergehen. Typisch für die frühe Phase der Erkrankung ist das verminderte Kurzzeitgedächtnis. Mit zunehmender Degeneration des Gehirns kommen weitere gravierende Schwierigkeiten wie Verwirrung, Desorientierung, Sprach- und Schlafprobleme, Stimmungsschwankungen und schließlich Sprachverlust und Bewegungsunfähigkeit hinzu.
| AD | Alzheimer-Demenz |
| FTD | Frontotemporale Demenz |
| APP | Amyloid Precursor Protein (Amyloid Vorläufer Protein) |
| Aβ | Amyloid beta |
| Liquor | Hirn- bzw. Nervenwasser |
| Neuronen | Nervenzellen (hier des Gehirns) |
Weniger bekannt ist die frontotemporale Demenz (FTD). Korrekter Fachausdruck ist eigentlich der übergeordnete Begriff frontotemporale lobäre Degeneration. Meist wird jedoch der Ausdruck FTD verwendet. Die Krankheit ist bzgl. der Symptomatik von klassischer AD zu unterscheiden und tritt in viel jüngeren Jahren auf. Betroffene zeigen bereits ab einem Alter von etwa 50 Jahren deutliche Symptome im Sinne einer Persönlichkeitsveränderung. Sie verhalten sich desinteressiert gegenüber nahestehenden Menschen und setzen sich in unsozialer Weise ohne Rücksicht auf gesellschaftliche Gepflogenheiten für ihre Interessen ein. Sie wirken oft unkonzentriert und unbedacht, impulsiv, zeigen verändertes, meist gesteigertes Essverhalten und vernachlässigen ihre Körperhygiene. Erst mit erheblichem Krankheitsfortschritt machen sich Beeinträchtigungen der Gedächtnisleistung bemerkbar.
Wie wird Demenz diagnostiziert?
Die Diagnose beginnt typischerweise mit der Überprüfung der kognitiven Fähigkeiten. Labordiagnostik, bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomografie (MRT), Positronen-Emissions-Tomografie (PET) und evtl. eine Rückenmarkskanalpunktion zur Entnahme von Nervenwasser ergänzen die zuvor durchgeführten Untersuchungen. In dieser Liquorflüssigkeit kann am Vorhandensein von speziellen Biomolekülen (Marker) eine Diagnose gesichert werden: Ab einer gewissen Konzentration von Markern kann man vom Vorliegen einer Demenz ausgehen.
Was ist los im Gehirn von Demenzpatient:innen?
Mittlerweile kennt man die neurobiologischen Mechanismen, nach denen eine Demenzerkrankung abläuft, ganz gut. Verantwortlich für den Verlust von Nervenzellen sind zwei Proteine: Amyloid-beta (Aβ) und Tau. Aβ wird aus dem Vorläufer-Protein APP gebildet. Dabei wird das in der Membran von Neuronen natürlicherweise vorkommende APP durch sogenannte Sekretasen „zerschnitten“. Aβ ist eines der Fragmente, die dabei entstehen. In einem weiteren Schritt verklumpen Aβ-Fragmente erst zu kleineren Oligomeren, die noch löslich sind und schließlich zu größeren Polymeren. Diese bilden einen Eiweiß-Plaque, der sich an den Nervenzellen absetzt. Das stört die Kommunikation der Neuronen und verursacht Entzündungsreaktionen.
Die zweite Komponente der Veränderung betrifft das Tau-Protein. Dieses Protein kommt genau wie APP auch bei gesunden Menschen vor. Tau-Proteine sind verantwortlich für die Stabilität von Nervenzellen und spielen eine wichtige Rolle bei der Nährstoffversorgung. Bei Demenzpatient:innen sind sie jedoch so chemisch verändert, dass sie zu Fasern, den sogenannten Tau-Fibrillen aggregieren. Die Neuronen verlieren dadurch ihre Form und Funktion.
Beide Eiweißablagerungen stören die Nervenreizleitung im Gehirn und sind verantwortlich für das Absterben von Nervenzellen. Die unterschiedlichen Demenzerkrankungen AD und FTD sind im Vorkommen der beiden verschiedenen Protein-Aggregaten begründet: So findet man bei AD-Patient:innen immer Aβ-Plaque und Fasern aus Tau-Polymeren, bei FTD-Patient:innen hingegen werden nur Tau-Fibrillen beobachtet.
Auch die betroffenen Hirnregionen unterscheiden sich, woraus unterschiedliche Unterformen der Erkrankungen AD und FTD und auch eine spezifischere Symptomatik abgeleitet werden können.
Neues Wissen, neue Medikamente und ein neuer Marker
Obwohl an neurodegenerativen Erkrankungen intensiv geforscht wird, muss man sich darüber im Klaren sein, dass es sich bei unserem Gehirn um das komplexeste unserer Organe handelt. Die Forschung ist demnach auch um ein vielfaches aufwändiger als in anderen physiologischen Bereichen.
Die Theorie der Amyloid-Kaskade war lange Zeit umstritten. Auch heute ist die Rolle des Aβ-Plaque noch nicht final geklärt. Zwar ist man sich darüber einig, dass die Ablagerungen eine zentrale Rolle im neurodegenerativen Prozess spielen, aber es gibt noch offene Fragen und scheinbar widersprüchliche Befunde.
So weiß man z. B., dass es Familien gibt, deren Mitglieder über Generationen hinweg trotz sehr hohen Alters keine Demenzanzeichen aufwiesen. Untersuchungen zeigten, dass diese Menschen aufgrund ihres Genoms weniger Amyloid bildeten als der normale Bevölkerungsquerschnitt. Und zwar nicht nur in höherem Alter, sondern lebenslang. Andererseits weiß man seit einigen Jahren, dass Medikamente, die auf die Reduzierung des Plaques abzielen, zwar erfolgreich wirken, also die Ablagerungen deutlich verringern können, aber trotzdem keine nennenswerte Verbesserungen der Gedächtnisleistung erzielen.
Ist das ein Widerspruch? Nicht, wenn man davon ausgeht, dass die Schädigungen vielleicht schon früher entstehen. Mittlerweile weiß man, dass schon zwanzig Jahre vor Auftreten der typischen Demenz-Symptome veränderte Prozesse im Gehirn ablaufen. Schon die als Plaque-Vorstufe entstandenen Aβ-Oligomere könnten Nervenschäden anrichten. Anfang Januar erfolgte in den USA die Zulassung des Medikaments Lecanemap, das bereits auf Plaque-Vorstufen abzielt.
Nur noch 15 % der Medikamente in Forschungsphasen zielen auf die reine Amyloid-Plaque-Reduktion ab. Mit zunehmenden Detailkenntnissen bzgl. der Störungen im Stoffwechsel des menschlichen Gehirns können auch weitere Zielmoleküle als „Angriffspunkt“ neuer Wirkstoffe hinzukommen.
Kürzlich stellte ein internationales Forscher:innenteam einen neuen Biomarker zur Unterscheidung von AD und FTD vor. Ihre Vermutung: Die sogenannte Arginin-Methylierung, eine chemische Modifizierung des Proteinbausteins Arginin, könnte ein Treiber der FTD-Erkrankung sein. Auf den ersten Blick ist das Detailwissen, das klein erscheint im Vergleich zu Eiweißplaque, der schon mit dem bloßen Auge sichtbar sein kann. Auf den zweiten Blick wird jedoch klar: aus solchem Detailwissen setzt sich am Ende unser Wissen über die Funktion von gesundem und krankem Gehirn zusammen. Es ist eben komplex.
Literatur:
https://www.sueddeutsche.de/wirtschaft/erste-alzheimer-patientin-die-akte-auguste-deter-1.2573958
https://exzellent-erklaert.podigee.io/2-new-episode
https://www.dasgehirn.info/aktuell/frage-an-das-gehirn/wie-veraendert-sich-das-gehirn-bei-demenz
https://www.alzheimer-forschung.de/alzheimer/wasistalzheimer/veraenderungen-im-gehirn/
F. Zhang et al., Brain regions show different metabolic and protein arginine methylation phenotypes in frontotemporal dementias and Alzheimer`s disease, Progress in Neurobiology 221: 102400-102413, 2023.
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